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生命科学与药学学院张嘉宁教授团队在O-GlcNAc糖基化生物学功能研究中取得重要进展

时间:2020-11-24   来源:生命科学与药学学院      责任编辑:于舒雯

我校生命科学与药学学院与华大基因近期在《Nature Communications》合作发表题为“Proteomic profiling and genome-wide mapping of O-GlcNAc chromatin-associated proteins reveal an O-GlcNAc-regulated genotoxic stress response”的研究论文,报道了O连接N乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)糖基化在肿瘤细胞的基因转录重编程中的重要生物学功能。该研究首次以多层次组学视角全景式解析肿瘤细胞中O-GlcNAc糖基化控制复杂基因表达网络中的有序规律,为更全面认识肿瘤等重大疾病的发生发展机制研究提供多组学数据,并将进一步有力指导新药物靶点的发现。文章第一作者为刘宇博副教授和陈秋实博士,通讯作者为张嘉宁教授和任艳研究员。

染色质复合物的表观修饰参与调控复制、转录等以DNA为模板的生命过程,在细胞命运决定过程中不可或缺。发现和解析染色质复合物新的表观修饰有助于理解和揭示表观遗传的分子机制,是生命科学研究的热点之一。近年来,染色质复合物被证明普遍存在可逆的O-GlcNAc糖基化修饰。张嘉宁教授团队前期研究发现FOXA1、c-Myc、CEPBP等重要转录因子存在O-GlcNAc修饰,对肿瘤转移、耐药、增殖等恶性表型具有促进作用。在此基础上,论文系统全面地描述和挖掘了O-GlcNAc糖基化的转录调控因子及其在肿瘤细胞应激反应中的功能,建立了以O-GlcNAc糖转录因子组为节点的全基因组范围转录调控网络,提示染色质蛋白O-GlcNAc糖基化可能是一种新的表观遗传密码,O-GlcNAc糖基化对转录重编程的调控可能是肿瘤等重大疾病发生发展的重要环节和普遍规律。

刘宇博 2.png

为了解析O-GlcNAc修饰的生物学功能,论文在糖代谢标记技术的基础上,发展了一种基于化学基因组学的多组学联合分析新策略,实现了在全基因组范围内深度剖析O-GlcNAc密码与转录调控的关系。应用该策略,论文对基因毒应激反应前后肿瘤细胞的多组学进行贯通比较分析,发现了基因毒刺激诱导的O-GlcNAc染色质结合位点由增强子向启动子转移的变化规律及O-GlcNAc密码的转录激活功能。其中,O-GlcNAc修饰调控的NRF1转录因子在该转录调控网络中扮演关键角色。O-GlcNAc糖基化激活了该转录因子的染色质结合能力和转录调控功能,这对肿瘤细胞的基因毒耐受表型起到重要影响。

刘宇博 3.png

同时,该研究发展的化学基因组学新策略还将广泛用于分析O-GlcNAc糖基化调控的生理过程和疾病演变过程的分子机制,为O-GlcNAc糖基化的生物学功能研究提供新方法。

以上研究工作的总体思路由张嘉宁教授、刘宇博副教授提出并实施,合作者华大基因任艳研究员和陈秋实博士在蛋白组学分析方面起了重要作用。生命科学与药学学院硕士研究生张娜娜、曹禺负责糖代谢标记相关实验,本科生李坤、郝欣雅、刘益民在论文的生物信息学分析中做出贡献。该研究得到了国家自然科学基金、国家重大科技专项和大连理工大学基本科研业务费的资助和北京大学陈兴教授的大力支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-19579-y

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