近日，生物工程学院智能生物制造教育部重点实验室刘嵘明教授团队在蛋白质动态结构表征与核酸结合位点预测方向取得重要进展。相关成果以“DyProL：面向蛋白质-核酸结合位点预测的动态集成表征学习”（DyProL: dynamic ensemble representation learning for protein–nucleic acid binding site prediction）为题，发表于国际知名期刊《先进科学》（Advanced Science）。我校生物工程学院为论文第一完成单位，刘嵘明教授为论文通讯作者，李朋湃助理教授、2023级本科生刘伊蔓为共同第一作者。

蛋白质与DNA、RNA等核酸分子的相互作用广泛参与基因调控、RNA成熟、蛋白质翻译等重要生命过程。准确识别蛋白质上的核酸结合位点，对于理解生命活动机制和开展蛋白质功能研究具有重要意义。现有多数结构学习方法通常以单一静态结构作为输入，但蛋白质在真实环境中具有显著的构象动态性，核酸识别也常伴随构象选择、诱导契合和局部柔性变化，单一静态结构难以充分表征这些与功能密切相关的动态信息。

针对这一问题，团队提出动态蛋白质表征学习框架DyProL，将蛋白质由“单一静态结构”拓展为“多构象动态集合”。DyProL利用BioEmu从氨基酸序列中采样平衡态样构象，通过结构对齐和层次聚类筛选代表性构象，并设计多构象几何注意力模块，分别学习单个构象内部的空间关系以及同一残基在不同构象之间的变化信息，从而协同刻画蛋白质局部几何特征与整体构象异质性。研究表明，每个蛋白质采样100个构象后，在3Å和5Å RMSD阈值下对1000构象参考集合的平均覆盖率分别达到95.1%和98.1%；经聚类选择12个代表构象时，模型在预测性能和计算效率之间取得较优平衡。

在多组DNA和RNA结合蛋白数据集上的测试中，DyProL相较单一静态结构模型表现出更稳定的预测性能，尤其在使用AlphaFold预测结构等更贴近实际应用的场景中优势更加明显。在公开GraphBind基准数据集上，DyProL在DNA-129测试集取得0.581的AUPRC和0.944的AUROC，在RNA-117测试集取得0.331的AUPRC和0.886的AUROC，整体优于EquiPNAS等SOTA方法。进一步分析发现，约49.8%的DNA结合位点和49.5%的RNA结合位点位于IDR-like/flexible柔性区域，显示了动态表征在蛋白质柔性功能区域中的应用潜力。

该研究突破了传统蛋白质功能预测依赖单一静态结构快照的建模思路，将蛋白质表示拓展到面向构象分布的动态集合学习，为结构不确定条件下的蛋白质功能预测提供了新的计算框架。相关思想还可进一步拓展至蛋白质—小分子结合、变构调控及构象状态识别等任务，为蛋白质功能研究和智能生物制造提供新的方法基础。

该研究得到了国家自然科学基金、中央高校青年教师科研创新能力支持计划、辽宁省自然科学基金、“兴辽英才计划”项目以及中央高校基本科研业务费专项资金等项目的支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77501